?

Log in

No account? Create an account
Quizzing the Anonymous
Ignoramus et ignorabimus
Про аспирин 
30th-May-2014 04:59 pm
thinking
Ш. То, что ибупрофен (= aspirin-like COX inhibitors) вообще действует - чудо посильнее, чем действие гомеопатических средств. Мне кажется, стоит посмотреть, как это происходит, прежде чем приводить такой пример, например здесь
http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.biochem.69.1.145

Кажется невероятным, что небольшая молекула - через единственное не очень специфическое взаимодействие с единственным основанием - может предотвратить проникновение огромной гидрофобной молекулы в гидрофобный карман СОХ энзима, закрывая доступ предшественнику простагландинов. При этом она должна так делать с одним из 5x10^4 белков в организме и не делать с остальными. Продукты метаболизма этого соединения тоже должны обладать нужной специфичностью. Если начать оценивать вероятность такого специфического и избирательного действия, то 10^-11 не покажется низкой оценкой. Для подавляющего числа энзимов таких маленьких и специфических ингибиторов не существует.

П. Так все невозможно же таким образом. Назовите любое число. Вероятность, что я его угадаю, равна нулю - чисел бесконечно много. И вероятность, что вы выберете какое-то конкретное число - тоже нуль. Но ведь выбираете же как-то...

Ш. Вы не выберете ЛЮБОЕ число. Уверен, что большинство с ходу выберет двузначное число, меньшинство - трехзначное, и совсем ничтожное количество - другие числа.

(Посмотрел: Так и есть, только пик приходится на однозначные
http://consc.net/notes/pick-a-number.html
Если просить выбрать между 1 и 20 - пик на 7 и 17
http://scienceblogs.com/cognitivedaily/2007/02/05/is-17-the-most-random-number/)

В химии нет ЛЮБОГО соединения. Синтезировано/известно порядка 10^7 веществ (не полимеров/ олигомеров). Если вероятность такого вещества 10^-11, дело дрянь.

Другой момент. У нас с вами голова устроена одинаково, и Ваше возражение (в принципе справедливое) не работает по этой причине. Салициловая кислота (предшественник аспирина) водится в ивовой коре, которую использовали веками. Дереву не нужно блокировать COX энзимы, у него их нет. Растение делает салициловую кислоту как часть сигнальной системы, задействованной в имунной системе, совершенно не похожей на нашу.

То, что биохимия одного организма производит ключ, который отмыкает замочек в другом - чудо расчудесное. Играя в числовую угадайку с человеком, у Вас есть ненулевой шанс выиграть, т.к. все мы люди; с компьютером этот шанс астрономически мал, как Вы правильно говорите. Аспирин близок ко второй ситуации.

Про хинин - другое знаменитое лекарство из коры - так твердо уже не скажешь. Он действует как комплексант железа, предотвращая образования наночастиц гемозоина http://en.wikipedia.org/wiki/Hemozoin
Паразит малярии прячется в клетках крови и питается гемоглобином, освобождая гематин, который токсичен для клетки. Паразит сам рубит сук, на котором сидит. Чтобы клетка-хозяин жила дольше, давая паразиту время размножиться, гематин упаковывается в кристаллы. Когда клетка лопается, кристаллы попадают в плазму и вызывают септический шок, в этом смертельная опасность малярии. Хинин отбирает железо, не давая образоваться нанокристаллам. Функция хинина в растении, увы, не известна, но это алкалоид, и возможно, что он тоже сбивает регулирование ионов металлов во вредных букашках. Это уже ближе к первой ситуации.

Есть вещи глубинно связанные. Например, нейротрансмиттеры животных и алкалоиды растений похожи до такой степени, что серотонин часто причисляют к алкалоидам. Нет случайного в том, что крысу можно отравить стрихнином. Это следствие ко-эволюции. Но есть другие вещи, которые в таком духе не объяснить. Селективное действие немалого, хотя и не большого, числа растительных метаболитов на циклооксигеназы животных из их числа. Это не только салициловая кислота и вариации на тему: можете посмотреть, сколько их: от разных флавоноидов до гиперфорина
http://www.chiro.org/nutrition/FULL/Natural_COX-2_Inhibitors.shtml
У растений нет необходимости в таких агентах, нет гомологичных рецепторов и т. д. Их функции либо неизвестны, либо относятся к их внутренней биохимии.

Почему растения производят то, что оказывается противовоспалительными агентами для животных?
Comments 
30th-May-2014 10:09 pm (UTC)
Какой прекрасный (контр)пример к рассуждениям про гомеопатию и т.п.
30th-May-2014 10:41 pm (UTC)
Сейчас объяснят, что такие вопросы только гады и ненавистники задают.
30th-May-2014 10:10 pm (UTC)
Для одного животного, вроде нас, это противовоспалительное, а для другого, жучка или гусеницы какой - страшный яд, так что надо смотреть на коэволюцию, с кем они там боролись такими химическими методами...
30th-May-2014 10:52 pm (UTC)
Наоборот, это противоядие, которое работает против окислительного стресса, когда растение кушают заживо. Жучка, конечно, можно салициловой кислотой убить, но много понадобится, игра не стоит свеч. Есть куда лучшие подарки для гостей.
30th-May-2014 10:19 pm (UTC)
Предшественник=прекурсор?
30th-May-2014 10:37 pm (UTC)
Naturally.
30th-May-2014 10:30 pm (UTC)
красиво.

а сколько других лекарств действуют "чудом"?? а сколько работающих лекарств нашли по серендипити, как Ваша мама нашла катализатор? а сколько разработанных "правильно" согласно "медицинской науке" лекарств вообще не работают, поработали достаточно чтобы получить ФДА - аппрувал и... перестали....

но хулители гомеопатии и прочей альтернативки про это не знают. зачем знания если есть Вера!
30th-May-2014 10:37 pm (UTC)
А как же кирпич, который ни с того ни с сего людям на головы не падает?
30th-May-2014 10:32 pm (UTC)
необычность то что они вообще это производят или то что это обнаружили?
30th-May-2014 10:35 pm (UTC)
Что вообще.
31st-May-2014 01:14 am (UTC)
Кажется невероятным, что небольшая молекула - через единственное не очень специфическое взаимодействие с единственным основанием - может предотвратить проникновение огромной гидрофобной молекулы в гидрофобный карман СОХ энзима, закрывая доступ предшественнику простагландинов. При этом она должна так делать с одним из 5x10^4 белков в организме и не делать с остальными. Продукты метаболизма этого соединения тоже должны обладать нужной специфичностью. Если начать оценивать вероятность такого специфического и избирательного действия, то 10^-11 не покажется низкой оценкой. Для подавляющего числа энзимов таких маленьких и специфических ингибиторов не существует.

Тут вообще каждое высказывание сомнительно. И взаимодействие не единственное, и молеkула не огромная, и связывание с остальными белками происходит, и продукты метаболизма совершенно не должны быть активны.

Цифра 10^-11 взята с потолка. Сейчас такие эксперименты проделывают многократно исследуя активность библиотек состоящих из пары десятков тысяч соединений, при этом почти на любую активность часто находится несколько кандидатов. Противовоспалительная активность есть у многих тысяч соединений, так что открытие аспирина никоим образом не удивительно.

Схожесть между нейротрансмитерами и алкалоидами из-за того, что все они синтезируются из одних и тех же ароматических аминокислот. Вопрос о роли вторичных метаболитов в растениях действительно очень интересный. Простейшее объяснение химической зашиты от вредителей действительно не очень убедительно. Есть еще более загадочный пример: ну зачем бактериям производить ботулотоксин? Какой им-то выгода?
31st-May-2014 02:47 am (UTC)
Высказывание было в контекте беседы, где поминали ибупрофен через слово, и число оттуда же взято. Да, с потолка.

Рассуждение относится к аспирину, который уникален тем, что ацетилирует серин; по-моему, других таких примеров нет. Про размеры: АА заходит туда в развернутом виде длиннющей кишкой через весь гидрофобный канал, а SA болтается поперек на честном слове. Единственное сильное взаимодействие - водородная связь. Речь шла не о связывании с другими белками как таковом, а о том, что оно не нарушает их функции. Само по себе это не странно, когда константа стабильности очень высокая, и можно использовать низкую концентрацию, но это не такой случай. Про метаболиты Вы прочитали наоборот. Продукты не должны обладать нежелательной активностью.

Теперь о вероятности. Такой скрининг имеет целью найти соединения с пороговыми константами связи, которые на этом этапе не очень высоки. Кроме этого они не отбрасывают ни взаимодействия с др. белками, ни метаболиты. Большинство из этих соединений будут куда больше SA, это действительно очень маленькая молекула для специфического ингибитора. Бывает, но редко. И, разумеется, никто не составляет библиотеки противовоспалительных веществ из 10,000 взятых с потолка соединений. Это будут разумные варианты нескольких установленных мотивов, пространство перебора сужено, вероятность увеличивается. Реально лекарств мало, не тысячи. Вероятность таки низкая.

Когда Вы едите яблоко, в нем м.б. 50,000 и более соединений; ни одно из них температуру не понижает. Разумеется, это удивительное свойство, и свойство редкое.

Про сходство с алкалоидами я согласен, и привел его как пример, где такое удивление было бы необосновано.

Ответа же на вопрос я не знаю. К растениям и млекопитающим отношения, скорее всего, не имеет. СОХ очень древний, его в кораллах нашли.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14732711
Кораллы симбионты с динофлагеллятами, и можно придумать довольно странные взаимодействия. Салицилат не обязан был быть фитогормоном и даже антиоксидантом. Я знаю, что бактерии его делают, например, чтобы включить в сидерофоры, он отличный лиганд (я знаю, Вы их любите). Делают ли его водоросли и зачем, я не знаю. Возможно, СОХ изначально как раз и подбирался под возможность его блокирования салицилатом симбионта, тк симбионту не нужна сильная противовоспалительная реакция, которая его может уничтожить, те салицилат был сигнальной молекулой. Он следствие коэволюции в глубокой древности, когда и растений не было. Только миллионы лет спустя наземные растения стали использовать тот же салицилат как фитогормон. Мы привыкли, что "животные" живут на "растениях", но есть и обратная ситуация, и тогда странная необходимость в такого рода веществах становится более понятной. Но это и есть начало сложных метазой. А Вы что думаете?
31st-May-2014 01:35 am (UTC)
С антибиотиками та же фигня: это нечто типа гормонов у бактерий и э-э-э не знаю что у грибов.
31st-May-2014 02:04 am (UTC)
Антибиотики нужны бактериям и грибам для той же роли, что и человеку: подавлять рост бактерий-конкурентов.
31st-May-2014 05:17 am (UTC)
"Почему растения производят то, что оказывается противовоспалительными агентами для животных?"
May be some of this compounds developed to inhibit insects innate immunity and make insects more susceptible to pathogens
may be this was original function of salicylic acid and then it developed into plant hormone .
And mammals anti-inflammatory activity is due to similarities of mammals and insects immune system
31st-May-2014 05:30 am (UTC)
The problem is that there is no reason to kill insects in such a roundabout and inefficient way when you can simply poison them, block their digestion etc.

COX is ancient, and so is the salicylate synthesis in bacteria and algal phototrophs; I have an idea how COX could've evolved to be inhibited by the salicylate, see the ending of this comment
http://shkrobius.livejournal.com/482051.html?thread=6421763#t6421763
31st-May-2014 06:57 am (UTC)
молекул имеющих такое же действие как аспирин, наверное тысячи. Одних НСПВ используется в фармацевтике десятки. Так что вероятность обнаружить повышается.

Возьмем веселящий газ. Почему он оказывает нетоксическое психотропное воздействие на нервную систему? При том что вообще неорганическое. На нейротрансмиттеры не похож. Ну ладно бы от него зенг вставал - там близкие механизмы.

Я думаю что причина в то что специфических веществ очень много, поэтому и реально их обнаружить. Вспомните про качественные реактивы (йод-крахмал и т.д.) и историю их открытия
31st-May-2014 07:56 am (UTC)
Как работает веселящий газ точно не известно, но это аллостерический эффект, имеющий самое малое отношение к работе нейротрансмиттеров и др. специфических ингибиторов. Благородные газы вообще не реагируют ни с чем, а оказывают наркотическое действие. Спирта надо изрядно выпить, чтобы почуствовать опьянение. Все они действуют на тe же GABAа-рецепторы, на одно и то же место внутри петли в мембране.

Молекул, действующих точно как аспирин, кроме аспирина нет. Похоже есть, но без реакции ацетилирования в кармане. И их не тысячи. Большинство из них падают в 4 класса близкородственных соединений, многие имеют небиологические модификации, типа фтора. Природных соединений из них совсем мало.

Что до иод-амилозной реакции, то она-то абсолютно уникальна во всей химии, тк там образуются уникальные полииодидные ионы с нарушенной симметрией, которые нигде больше не образуются. Ни что они точно, ни какие из них, собственно, дают знаменитый цвет, по сей день не известно. Представьте, я даже собирался одно время это выяснить в времяразрешенным рентгеновским рассеянием, но руки не дошли. Там все весьма не просто, а в учебниках написано неверно. См., например
http://originwww.fpl.fs.fed.us/documnts/pdf1996/yu96a.pdf
31st-May-2014 12:45 pm (UTC)
Аспирин — противовоспалительный агент? Ага, давайте вспомним насчёт язвы желудка, и удивимся, а чего это вдруг аспирин не помогает избавиться от воспаления, предшествующего образованию язвы?
2nd-Jun-2014 07:09 am (UTC)
Очень интересное обсуждение! Спасибо.
Я бы вот так спросил: а насколько у нас (в смысле, людей, сапиенсов) хватает мозгов, чтобы правильно сформулировать вопрос?
Вот немного из другой оперы, хотя, на самом деле, той же самой: симбиоз юкки и Tegeticula yuccasella, хрестоматийная история. Любители классического дарвинизма говорят: "Эволюция, естественный отбор", - но эта чисто метафизическая мантра уже давным-давно ничего не объясняет. То, что у нас есть, говорит о том, что эта система возникла, так сказать, сразу, без сближения симбионтов. Или рассуждения тех же любителей механистической эволюции (тех, что лепят механизмы эволюции по образу и подобию того, как они сами бы сделали) о том, как предки летучей мыши прыгали с ветки на ветку, потом научились летать. Проблема в том, что одновременно с приспособлением к полету должен был развиваться механизм эхолокации - важный охотничий инструмент, и он должен был быть очень совершенным, когда первая мышь поднялась в воздух, - нужна эффективная охота на насекомых, иначе энергозатраты на полет не скомпенсируются. И в том, и в другом случае мы как будто бы сталкиваемся с неким "планом" - но чшшш! говорить про это вслух нельзя, иначе тебя заподозрят в симпатиях к rational design и вообще креационизме. А это очень плохо.
...Может, тут надо начать вот с какого вопроса: почему вообще живые существа в той экосистеме, какую мы знаем, предназначены друг другу в пищу, и могло ли в принципе быть иначе?
2nd-Jun-2014 07:46 am (UTC)
Могло быть иначе - и было иначе пока эукариоты не появились. А как появились - иначе быть уже не могло. Если у вас есть общий генетический пул, где все обменивают гены свободно, ситуация в принципе отлична от той, когда геномы линий отделены друг от друга непроницаемой стеной. Если бы вы могли заниматься сексом с морковкой, вы бы ее не ели.
This page was loaded Jul 23rd 2019, 5:43 pm GMT.